PD-L1表达，NSCLC一线免疫治疗的“指挥官” | 2019 NCCN 年会

尽管PD-L1表达是一种不完美的生物标志物，但它是NCCN指南中决定非小细胞肺癌（NSCLC）中一线免疫治疗选择的关键性因素。

在2019年NCCN年会上，加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心的Matthew A. Gubens教授探讨了50％作为PD-L1表达阈值的重要性，病理组织学检查的作用以及TMB等其他生物标志物在NSCLC一线免疫治疗中的潜力。

PD-L1≥50％

当PD-L1表达≥50％ 时，pembrolizumab单药优选作为NSCLC的一线疗法，适用于腺癌和鳞癌。这是NCCN指南1类推荐,专家组对此的共识度最高。但对于EGFR或ALK突变的患者应接受靶向治疗，而不是免疫治疗。根据KEYNOTE-024试验的初步结果,FDA于2016年10月批准pembrolizumab用于PD-L1表示水平≥50%且没有EGFR和ALK突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。 

KEYNOTE-024试验显示，在PD-L1表达≥50％且ALK或EGFR阴性的NSCLC患者中，pembrolizumab单药与标准化疗相比，中位OS增加一倍以上。PD-1抑制剂的中位OS为30.2个月，而化疗仅为14.2个月，死亡风险降低37％(HR,0.63; 95% CI, 0.47-0.86; P = .002)。

虽然单药pembrolizumab是PD-L1水平≥50％的NSCLC患者一线免疫治疗的首选推荐方案，但是，对于某些患者，基于pembrolizumab或atezolizumab的化学免疫治疗方案也属于1类推荐。选择这些方案时要考虑的因素包括疾病负担、症状负荷和患者的耐受性。

PD-L1<50％

NCCN指南不推荐使用单药pembrolizumab作为PD-L1表达<50％的NSCLC患者的一线治疗。FDA正在优先审查pembrolizumab作为一种单药疗法一线治疗肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）且无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的局部晚期或转移性非鳞状或鳞状NSCLC患者。

其依据是III期KEYNOTE-042研究的结果。KEYNOTE-042是一项国际性、随机、开放标签研究，在既往未接受治疗的局部晚期或转移性PD-L1阳性（TPS≥1%）NSCLC（包括非鳞状和鳞状组织学类型）患者中开展，评估了pembrolizumab作为单药疗法用于一线治疗时相对于含铂化疗的疗效和安全性。该研究中，入组的患者不存在EGFR或ALK肿瘤基因组畸变，且之前未接受系统疗法治疗晚期疾病。研究的主要终点是依次评估TPS≥50%、≥20%、≥1%患者中的OS。次要终点包括PFS和客观缓解率（ORR）。

该研究共入组了1274例患者，结果显示，与含铂化疗（卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲赛）相比，pembrolizumab单药治疗在PD-L1 TPS≥1%的患者中显著延长了OS。依次对TPS≥50%、≥20%、≥1%的患者评估结果显示，pembrolizumab在TPS≥50%（HR=0.69 [95％CI:0.56-0.85]，p=0.0003）、TPS≥20%（HR=0.77 [95％CI:0.64-0.92]，p=0.0020）、TPS≥1%（HR=0.81 [95％CI:0.71-0.93]，p=0.0018）患者中均显著延长了OS，中位OS分别为20.0个月（对照组12.2个月）、17.7个月（对照组13.0个月）、16.7个月（对照组12.1个月）。

期待pembrolizumab单药适应证扩展到PD-L1阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC患者群体，FDA预计在2019年4月11日或之前作出决定。

非鳞状NSCLC

对于PD-L1 <50％的非鳞状晚期/转移性NSCLC患者（ECOG表现状态0-1），NCCN指南推荐pembrolizumab联合培美曲塞和顺铂或卡铂作为初始全身治疗的首选方案（1类推荐，无pembrolizumab禁忌证）。

该建议基于III期KEYNOTE-189试验，患者按照2：1随机接受培美曲塞+铂类化疗+pembrolizumab或安慰剂。如果安慰剂组患者出现疾病进展，允许交叉至pembrolizumab单药治疗。主要研究终点是OS和PFS，通过独立设盲的影像学评估委员会评估。

结果显示，在EGFR或ALK突变阴性的非小细胞肺癌患者中，pembrolizumab+培美曲塞+顺铂或卡铂可降低51%的死亡风险。pembrolizumab组还没有达到中位OS，化疗组的中位OS为11.3个月(95% CI, 8.7-15.1)。

中位随访时间10.5个月，pembrolizumab联合化疗组12个月预计OS率为69.2% (95% CI, 64.1-73.8)，安慰剂联合化疗组为49.4% (95% CI, 42.1-56.2)；HR为0.49; 95% CI, 0.38-0.64; P<0.001。

OS亚组分析中，PD-L1的表达情况不同的亚组均观察到OS的改善。在PD-L1表达<1%的队列(12个月OS率为61.7% vs. 52.2%; HR, 0.59; 95% CI, 0.38-0.92); PD-L1表达为1%--49%的队列(12个月OS率，71.5% vs. 50.9%; HR, 0.55; 95% CI, 0.34-0.90); PD-L1表达≥50% 的队列(12个月OS率73.0% vs. 48.1%; HR, 0.42; 95% CI, 0.26-0.68)。

基于KEYNOTE-189试验的结果，2018年8月FDA批准pembrolizumab联合培美曲塞和卡铂一线治疗EGFR和ALK突变均阴性的、转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSqNSCLC)患者。

对于不能接受培美曲塞的非鳞状非小细胞肺癌患者，指南推荐atezolizumab联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇（ABCP方案）。2018年12月FDA批准了该方案。

NCCN指南更新和FDA批准是基于III期IMpower150试验的结果，与贝伐珠单抗和化疗(BCP)相比，ABCP方案将晚期野生型NSCLC患者的死亡风险降低了22%。ABCP方案的中位总生存期(OS)为19.2个月(95% CI, 17.0-23.8)，而BCP组为14.7个月14.7个月（95% CI, 13.3-16.9) (HR, 0.78; 95% CI, 0.64-0.96; P = .0164)。此外，ABCP组24个月的OS率为43%，BCP组为34%。与BCP组相比，ABCP方案还将中位无进展生存期提高了1.5个月（8.5 vs 7.0个月; HR，0.71; 95％CI，0.59-0.85; P <.0002）。

鳞状NSCLC

对于鳞状NSCLC患者，基于III期KEYNOTE-407研究，NCCN指南推荐首选pembrolizumab联合卡铂和紫杉醇或nab-紫杉醇（1类推荐），FDA于2018年10月批准了该适应证。

KEYNOTE-407研究结果表明，与单纯化疗相比，pembrolizumab联合化疗可使转移性鳞状NSCLC患者死亡风险降低36％。联合治疗组中位OS为15.9个月（95％CI，13.2-无法评估），单独化疗组为11.3个月（95％CI，9.5-14.8）（HR，0.64; 95％CI，0.49-0.85; P = .0017）。并且OS获益与PD-L1的表达水平、紫杉烷的选择、年龄、性别和ECOG表现状态无关。

生物标志物

对于一线的免疫联合化疗的选择，整体可见患者应答与PD-L1表达成正相关，但是与OS的获益的相关性同样存在不一致性。同时，TMB也有望成为有潜力的免疫相关预测Biomarker。液体活检等技术的应用也有助于预测免疫治疗的疗效。Gubens教授表示，也许5年之后PD-L1就过时了，但是生物标志物的检测才刚刚开始。

参考文献：

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